Conhecido, principalmente, por sua atuação no papel do dr. Leonard McCoy na série de TV Star Trek ("Jornada nas Estrelas" no Brasil, "O Caminho das Estrelas" em Portugal), hoje conhecida como Star Trek: A Série Original ou TOS, papel reprisado nos seis primeiros longa-metragens para o cinema de Star Trek. Também teve uma aparição "cameo" no primeiro episódio da série Star Trek: The Next Generation (no Brasil, "Jornada nas Estrelas: A Nova Geração"), "Encontro em Farpoint" (Encounter at Farpoint, em inglês).
Nasceu na Geórgia, filho de Ernest David Kelley (um pastor batista) e Clora Casey. Kelley era um veterano da Segunda Guerra Mundial e serviu na Força Aérea do Exército americano entre 10 de março de 1943 e 28 de janeiro de 1946. Após passar um tempo em Long Beach, Califórnia, mudou-se definitivamente para aquele estado a fim de seguir a carreira de ator. Embora sua mãe o tenha incentivado, seu pai detestou a idéia. Na Califórnia, Kelley foi encontrado pela Paramount Pictures quando fazia um filme de treinamento da Marinha americana. Por coincidência, em dado momento Kelley pensara em seguir a carreira de médico.
O primeiro filme de Kelley foi um film noir, Fear in the Night. Em seguida, atuou em papéis pequenos, especialmente em Westerns para cinema e TV, antes de conseguir o papel do Dr. Leonard McCoy. Na série, seu personagem era freqüentemente chamado de Bones ("ossos" em inglês; na versão brasileira, "Magro"), segundo a tradição naval americana de referir-se ao cirurgião de bordo.

Kelley faleceu em 1999 de câncer no estômago, aos 79 anos de idade. Ele foi o primeiro membro do elenco da série original de Star Trek a falecer.