Devil Hunter Yohko é sobre uma garota de dezesseis anos louca por garotos chamada Yohko Mano, que expulsa os demônios da Terra.
Durante séculos, a família Mano tem eliminado demônios. A avó de Yohko, Madoka, é a 107ª Caçadora de Demônios, e mãe de Yohko, Sayoko, teria sido a 108ª, mas devido a um pequeno percalço: uma Caçadora de Demônios deve ser virgem para assumir o poder e responsabilidade. Sayoko engravidou antes de Madoka poder revelar o segredo da família, e por isso o trabalho recaiu para Yohko Mano, filha de Sayoko, que passa a ser a 108ª Caçadora de Demônios. Agora, como uma Caçadora de Demônios, Yohko deve enfrentar os demônios, enquanto tenta viver sua vida como um garota de colegial louca por rapazes.