A temporada começa com Mary Jane desaparecida e Homem-Aranha deve resgatá-la de Baron Mordo e Dormammu, com a ajuda do Doutor Strange. Durante toda a temporada, Homem-Aranha também deve lutar contra diversos supervilões, como Doutor Octopus, Duende Verde, Tombstone, Venom, Carnage, e o Duende Macabro. Ele também se alia com Demolidor, num esforço para derrubar o Rei do Crime.