Kieran nasceu em Nova York, filho de Patricia Brentrup e Christopher "Kit" Culkin. Ele tem quatro irmãos, Shane Culkin (1976), Macaulay Culkin (1980), Christian Culkin (1987) e Rory Culkin (1989) e duas irmãs, Dakota Culkin (1979 - 2008) e Quinn Culkin (1984). É sobrinho da atriz Bonnie Bedelia.

Kieran iniciou sua carreira atuando ao lado do irmão Macaulay no filme Esqueceram de Mim como "Fuller McCallister", primo do personagem "Kevin McCallister" (Macaulay). Ele continuou atuando principalmente em comédias, incluindo Esqueceram de Mim 2: Perdido em Nova York e O Pai da Noiva onde fez "Matty Banks", filho de "George Banks" (Steve Martin) e ainda atuou na sequência do filme em 1995. Depois de atuar em Amanda de 1996, ofereceram-lhe um papel especial no filme Sempre Amigos (1998).

Após o seu magnífico desempenho, ele passou a atuar em filmes como Regras da Vida (1999) e Música do Coração (1999), que concorreu ao Oscar de Melhor Atriz para Meryl Streep. Nesse filme, Kieran, interpreta o personagem "Lexi" aos quinze anos.

Seu papel de maior destaque no cinema é provavelmente o personagem título do bem recebido A Estranha Família de Igby, para o qual ele foi indicado ao Globo de Ouro na categoria Melhor Ator. Seu último trabalho nos palcos foi no papel de "Buff", na peça subUrbia, versão atualizada do diretor Eric Bogosian.