Integrante do elenco original de Beverly Hills, 90210, Luke Perry foi um dos atores que mais frutos colheu por seu sucesso na série. Além de participações em filmes como The Enemy e Dirt, Luke estrelou sua própria série, o drama Jeremiah. Na série, Perry foi Jeremiah, em um futuro pós-apocalíptico onde um vírus mortal dizimou a população do mundo e dos poucos sobreviventes, apenas alguns conseguiam chegar à puberdade.

Ao longo de sua carreira, ele esteve em produções pequenas ou independentes, chegando muitas vezes a coproduzir séries e telefilmes. Entre seus trabalhos de maior destaque está o filme independente The Florentine, ao lado de estrelas como Hal Holbrook, Jim Belushi, Michael Madsen e Mary Stuart Masterson. Na grande indústria do cinema suas participações mais importantes foram em The Fifth Element, Riot, Normal Life, American Strays, ao lado de Ashley Judd, além do longa metragem de Buffy, the Vampire Slayer.

Outra faceta de Perry foi seu talento como dublador, o que lhe garantiu importantes trabalhos, como nas séries animadas Mortal Kombat, Hulk, Family Guy, Johnny Bravo e Os Simpsons.

O primeiro trabalho de Perry como ator profissional foi no curta-metragem Twisted Sister: Come Out and Play, compilação de videoclips do Twisted Sister, com participação de Alice Cooper, Bobcat Goldthwait, Tom Savini entre outro. Ele também participou das séries Spin City, Saturday Night Live, Night Visions e Windfall. Também fez o filme Alice Upside Down