Filho de Elisa Margarida Gonçalves e do embaixador e banqueiro Walter Moreira Salles, da família que detém o controle do grupo Unibanco, adquiriu projeção internacional, especialmente após os seus filmes que foram nomeados para o Oscar. É irmão do banqueiro Pedro Moreira Salles e de João Moreira Salles, também um cineasta. E meio-irmão de Fernando Roberto do primeiro casamento de seu pai. E é pai de Vicente, nascido em Julho de 2006
Depois de estudar Economia na Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro, se graduou com uma licenciatura em comunicação audiovisual Universidade de Artes Cinematográficas do Sul da Califórnia.

Seu primeiro filme relevante, Terra estrangeira, foi rodado em 1995 e premiado como melhor filme do ano no Brasil e selecionado para mais de 40 festivais no mundo todo. Em 1998 lançou Central do Brasil, que recebeu ampla aclamação internacional e duas indicações ao Oscar, de Melhor Filme Estrangeiro e Melhor Atriz para Fernanda Montenegro. Em 2001, Abril Despedaçado , estrelando Rodrigo Santoro, foi nomeado para o Globo de Ouro de Melhor Filme Estrangeiro. Ambos os filmes tiveram distribuição mundial. Em 2003, Salles foi eleito um dos 40 Melhores Diretores do Mundo pelo The Guardian. Seu maior sucesso internacional até agora tem sido Diários de Motocicleta (2004), um filme sobre a vida do jovem Ernesto Guevara, que mais tarde ficou conhecido como Che Guevara. Foi a primeira incursão de Salles como diretor de um filme em um idioma diferente do seu nativo, português (espanhol, neste caso) e rapidamente se tornou um sucesso de bilheteria na América Latina e Europa. Em 2005, é lançado seu primeiro filme em Língua Inglesa, que é também seu primeiro filme hollywoodiano, Água Negra, uma adaptação do filme japonês de 2002 de mesmo nome.

Salles irá dirigir um roteiro de José Rivera, adaptação do livro de Jack Kerouac, On the Road com produção de Francis Ford Coppola.
Fala português, espanhol, inglês e francês fluentemente.

Na GT3 Brasil, Salles pilota um Ford GT e na décima rodada figura como lider do campeonato, mostrando que não só dirige no cinema, como também nas pistas.