É um ex-ativista político do Movimento dos Direitos Civis nos Estados Unidos e co-fundador do Partido Político de Autodefesa Panteras Negras em 1966, na Califórnia.

Seale se juntou à Associação Afro-Americana, uma organização ligada ao meio estudantil e atuante na luta pela igualdade racial ainda na escola, e esse contato o inspirou a fundar os Panteras Negras alguns anos depois, junto com seu colega Huey Newton. Organização política radical criada para lutar pelos direitos dos negros “por quaisquer meios”, Seale se tornou seu presidente e passou a ser, por anos, vigiado diariamente pelo FBI.

Ele foi um dos Oito de Chicago processados por conspiração e incitação de tumultos durante a batalha campal acontecida entre a polícia e manifestantes durante a Convenção do Partido Democrata de Chicago, em 1968. Suas explosões de raiva e interrupções em altos brados durante o julgamento se tornaram famosos e lhe causaram uma condenação de quatro anos de prisão por obstrução de procedimentos legais no tribunal e lhe custou um julgamento em separado dos outros sete indiciados, entre eles o advogado Tom Hayden, mais tarde senador e marido da atriz Jane Fonda.

Ficou famosa a audiência em que após as dezenas de interrupções de Seale o juiz ordenou que ele fosse amarrado e amordaçado, o que foi descrito e se tornou célebre numa música de Graham Nash, integrante do grupo Crosby, Stills, Nash & Young.

Seale foi novamente julgado em 1970 com outros companheiros pelo assassinato de um jovem ex-Pantera Negra, suspeito de ser informante do governo, nos Julgamentos dos Panteras Negras de New Haven, onde foi absolvido por um júri dividido. Estes julgamentos foram considerados por vozes moderadas da política, da imprensa e da sociedade, como carregados de repressão política e foram acompanhados por enormes demonstrações de protesto em New Haven, Connecticut em maio de 1970, coincidindo com as manifestações estudantis nos Estados Unidos que estouraram no mesmo mês daquele ano.

Com as lutas constantes e insistentes dos grupos por direitos na sociedade americana às novas leis anti-raciais e de direitos iguais para todos foram conquistadas durante as décadas de 1970 e 1980, sendo fruto das lutas pelos direitos civis de grupos como os Panteras Negras.

Candidato a prefeito de Oakland em 1974, ele ficou na segunda colocação e a partir daí dedicou-se ao apoio a organizações pacíficas voltadas para a luta contra a injustiça racial nos EUA.

Em 2002, depois de décadas no anonimato, ele voltou a ser notícia com a fundação da ONG Reach!, ligada ao desenvolvimento de programas educacionais para jovens negros americanos.