Chloe (voz de Drew Barrymore) é uma cadela Chihuahua mimada que vive em Beverly Hills. De férias no México com os donos, se vê perdida pela ruas e, pela primeira vez na vida, ela terá de contar com novos e inesperados amigos - incluindo um pastor alemão chamado Delgado (voz de Andy Garcia) que foi expulso da polícia e um Chihuahua romântico chamado Papi (voz de George Lopez) que se apaixona por Chloe.