Nascida no bairro de Botafogo, Filha de Geraldo Casé e Heleida Barreto Casé. Seus avós paternos eram Graziela e Ademar Casé. Ele foi um dos pioneiros na chegada da rádio ao Brasil.

Em 1970, aos 15 anos, Regina Casé entrou para o curso de teatro de Sergio Britto, onde conheceu seu primeiro marido. Aos 20 anos, já familiarizada no curso, Regina fundou com os amigos que fez lá Hamilton Vaz Pereira, Jorge Alberto Soares, Luiz Arthur Peixoto e Daniel Dantas um grupo teatral, no qual batizaram de Asdrúbal Trouxe o Trombone, que movimentou o cenário cultural carioca no final dos anos 1970. Entre os trabalhos do grupo, destacam-se a adaptação de O Inspetor Geral, de Nikolai Gogol, feita em 1974, e que rendeu o Prêmio Governador do Estado de atriz revelação à Regina Casé, a peça Trate-me Leão (1977), de Hamilton Vaz Pereira, pela qual recebeu o Prêmio Molière. Ainda na década de 70 fez sua estréia no cinema, participando do filme Chuvas de Verão (1978), de Cacá Diegues. Sua carreira inclui atuações em clássicos do cinema brasileiro como Eu Te Amo (1981), de Arnaldo Jabor; Os Sete Gatinhos (1980), de Neville de Almeida; O Segredo da Múmia (1982), de Ivan Cardoso; e A Marvada Carne (1985), de André Klotzel. Também atuou nos filmes Cinema Falado (1986), de Caetano Veloso; Luar sobre Parador (1988), de Paul Mazursky; O Grande Mentecapto (1989), de Oswaldo Caldeira; e Eu, Tu, Eles (2001), de Andrucha Waddington. Sua estreia na televisão aconteceu na Rede Globo em 1983, com uma participação na novela Guerra dos Sexos, de Sílvio de Abreu. Naquele ano, trabalhou ainda no seriado infantil Sítio do Pica Pau Amarelo, então dirigido por seu pai, Geraldo Casé. Em 1984, integrou o elenco de Vereda Tropical, de Carlos Lombardi e participou do infantil Plunct, Plact, Zuuum.
Também nessa época, integrou o elenco do humorístico Chico Anysio Show. Em 1986, ganhou seu primeiro personagem de grande sucesso em telenovelas, a Albertina Pimenta, ou simplesmente Tina Pepper, de Cambalacho, escrita por Silvio de Abreu. Tina Pepper foi criada especialmente para a atriz e fez tanto sucesso que Regina Casé chegou a se apresentar com a personagem no Cassino do Chacrinha (1982). Essa personagem a fez ter fama internacional, já que os outros países vibravam com o jeito divertido de Tina. Tornou-se nacionalmente conhecida com o programa TV Pirata, humorístico criado em 1988 com a proposta de satirizar a própria televisão. Passou a fazer muito sucesso com comédia, por ser simpática e estar sempre divertindo as pessoas. Em abril de 1991, estreou o Programa Legal, comandado por ela e Luiz Fernando Guimarães, com direção de Guel Arraes e Belisário Franca. Idealizado por Regina Casé e pelo antropólogo Hermano Vianna, o programa misturava documentário, ficção e humor, e ganhou o prêmio da Associação Paulista de Críticos de Arte (APCA) na categoria humor. Na mesma época, atuou na peça Nardja Zulpério, monólogo escrito por Hamilton Vaz Pereira e que ficou em cartaz durante cinco anos. Em 1992, foi eleita a melhor comediante do ano pelo júri do Troféu Imprensa, que também premiou o Programa Legal como melhor humorístico da televisão. Apesar da grande repercussão, o programa deixou de ser produzido em dezembro daquele mesmo ano. Sua equipe, porém, passaria a produzir o quadro Na Geral, exibido pelo Fantástico a partir de 1994. Ao longo de sua trajetória na Rede Globo, também participou de programas especiais da emissora, como a comemoração dos 25 anos d'Os Trapalhões, em 1991, e o show anual de Roberto Carlos, em dezembro de 1993, em que representou uma tiete do cantor.

Em dezembro de 1992, a Rede Globo transmitiu o especial Brasil Legal, que seria a atração seguinte comandada por ela na emissora, a partir de maio de 1995. Depois ,Brasil Legal; Muvuca, Histórias do Brasil Legal, entre outros...

Em 2000, ganhou os prêmios de Melhor Atriz em Cartagena Film Festival, Cinema Brazil Grand Prize, Havana Film Festival, Karlovy Vary International Film Festival, Lima Latin American Film Festival, todos pelo filme ''Eu Tu Eles'', de Andrucha Waddington.

Depois de quinze anos sem atuar em novelas, participou de As Filhas da Mãe em 2001, muito elogiada.

Ainda veio ''Cidade dos Homens'', com três episódios assinados por Regina Casé: Tem Que Ser Agora (2003), Pais e Filhos (2004) e As Aparências Enganam (2005).

Em 2003, apresentou Cena Aberta, de Jorge Furtado, Guel Arraes e da própria Regina, programa produzido pela TV Globo em parceira com a Casa de Cinema, de Porto Alegre. A atração ganhou Menção Especial no Festival Tout Écran, competição internacional de filmes e televisão, na Suíça. Também levou o prêmio de melhor programa de televisão da Associação Paulista de Críticos de Arte.

Logo depois veio, o programa ''Central da Periferia''; uma mini-série, Amazônia, de Galvez a Chico Mendes, de Glória Perez.

Em 2011, Regina apresentou ao país o "Esquenta!", um programa dominical da Rede Globo que na estreia marcou 17 pontos de audiência. Com direção de Guel Arraes, Estevão Ciavatta, Leonardo Netto, Monica Almeida e Mário Meirelles, a atração traz várias personalidades da música brasileira, em um estilo animado e despojado. No programa, a apresentadora continua sua ligação com a periferia, trazendo atrações musicais e entrevistas com diversos personagens. Desde sua estreia, o programa já é um sucesso de público e tem se destacado pelo improviso e pela informalidade, até medalhões da MPB, passaram por lá como Gal Costa. Maria Bethânia, Caetano Veloso, Gilberto Gil, Alcione, Martinho da Vila, Leci Brandão, Elza Soares, Dona Ivone Lara, Jorge Ben Jor, entre tantos outros...

Além do Esquenta!, em 2014 Regina voltou as telonas. Em "Made in China", de Estevão Ciavatta, a atriz vive Francis, vendedora em uma das lojas do Saara que tenta entender porque as mercadorias chinesas da concorrência são as mais baratas do centro comercial do Rio de Janeiro.

Inspirado na tradicional relação entre empregados e empregadores, o longa "Que Horas Ela Volta?”, dirigido por Anna Muylaert, também contou com a atuação de Regina Casé. O drama participou no ano de 2014 da sessão Carte Blanche do Festival Internacional de Cinema de Locarno, um importante evento que acontece anualmente na Suíça. Em 2015, também foi indicado ao Festival Internacional de Berlim, levando o prêmio do público na categoria melhor filme, na mostra paralela Panorama. Regina e Camila Márdila (Que horas ela volta?) também conquistaram o prêmio de Melhor Atriz no Festival de Sundance, nos Estados Unidos, o Associação Paulista dos Críticos de Arte. Na pele da pernambucana Val, Regina mostra a realidade das domésticas nordestinas que tentam a vida em São Paulo. Numa atuação elogiadíssima.