Começando exatamente após os eventos de Resident Evil: Retribuição, Alice (Milla Jovovich) é a única sobrevivente do que era pra ser a última fortaleza da humanidade contra os mortos-vivos. Agora, ela precisa retornar para o local que deu início a esse pesadelo, a colmeia em Raccon City, onde a corporação Umbrella está reunindo suas forças para atacar os últimos sobreviventes do apocalipse.