Rodrigo Santiago nasceu em Formiga, Minas Gerais, irmão mais novo do escritor Silviano Santiago. Sua família era proprietária da Dental Santiago, na rua São Paulo, em Belo Horizonte, na década de 1960.
Quando estreou na tevê em "Beto Rockfeller", na TV Tupi em 1968, ele já tinha uma carreira sólida no teatro, com participações em peças como "Roda Viva", ao lado de Marília Pêra.
No dia 18 de julho de 1968, quando o Brasil vivia sob o regime militar, a organização de extrema-direita CCC invadiu o Teatro Ruth Escobar, em São Paulo, espancou artistas e depredou o cenário. A peça era Roda Viva, um musical de Chico Buarque, com Rodrigo Santiago em um dos principais papéis. Ele foi agredido e preso.
Depois do Carlucho na novela Beto Rockfeller, ele fez Super Plá, O Rebu, Vila do Arco, Gaivotas, Os Imigrantes e as minisséries Lampião e Maria Bonita, Padre Cícero e Joana, ao lado de Regina Duarte.
Seus últimos trabalhos na TV foram em Tenda dos Milagres, na Globo; Corpo Santo, na TV Manchete, e Fera Radical; ArapongaRainha da Sucata e O Amor está no ar, na TV Globo.
Foi professor da Escola de Arte Dramática da Universidade de São Paulo, e seu último espetáculo teatral, como ator, foi Angels in America.
Ele morreu de insuficiência cardíaca, após uma cirurgia, no Hospital do Coração, em São Paulo. O último filme em que atuou, Cronicamente Inviável, de Sérgio Bianchi, foi lançado postumamente.

Irmão: Silviano Santiago